Upoznajte endokanabinoidni sustav u 10 minuta [S dokazima]

Čak i ribe imaju endokanabinoidni sustav. Otkriven je relativno kasno, tek u poslijednjih 30 godina. Velika većina liječnika još nije dobro upoznata s njim, jer predstavlja veliki zalogaj. Razlog slabog poznavanja je taj što se o tome skoro pa i ne uči na medicinskom fakultetu.

Čini se kao da je naše tijelo stvoreno da koegzistira s kanabisom.

Izuzetno je važan i obavlja dvije osnovne zadaće. Prvi zadatak je modulacija udobnosti, energije i dobrobiti.

Drugi zadatak je polagano stimulirati tijelo na djelovanje protiv bolesti i ozljeda, te ga vratiti u zdravo stanje.

Dr. Dani Gordon je ovako sažeo svoj rad. Regulira sve:

• sve u vezi hrane,
• spavanje, opuštanje,
• zaštita i
• pomaže pri zaboravljanju trauma.

Pomaže nam uravnotežiti stvari.

Kanabis utječe na ovaj krovni sustav, koji kontrolira sve ostalo.

Endokanabinoidni sustav npr. igra veliku ulogu u bolovima. Kod fibromijalgije, osnovni signal je prevelika bol, a kanabis jako dobro djeluje protiv nje.

Naše tijelo također zna proizvoditi spojeve slične kanabisu

Dvije glavne zvijezde su 2-AG i Anandamide. Možemo ih zamisliti kao verzije za CBD i THC. Nastaju i razgrađuju se u našim stanicama. Oni vode računa o ravnoteži. Ako tijelo iz raznih razloga (npr. dob – nakon 50 godina) ne može proizvesti dovoljne količine endokanabinoida (onih u tijelu), možemo mu pomoći unosom onih iz kanabisa.

Kad se endokanabinoidni sustav počne urušavati …

Svatko od nas ima malo drugačiji sustav, koji je najprije uvjetovan genima, a potom i načinom na koji živimo.

Istraživači su otkrili vezu između neispravnog sustava i određenih bolesti. Nazvali su ga čak i sindromom nedostatka endokanabinoida. Pionir ovog istraživanja je dr. Ethan Russo, klinički istraživač u struci neuroznanosti. Sada bismo iz raznih studija mogli nabrojati mnoge bolesti kod kojih kanabis djeluje upravo zbog toga. Njihov popis možete pronaći ovdje.

Što je još pogođeno?

Endokanabinoidni sustav je složena stvar, tako da postoji mnogo drugih načina da ga dovedete u najbolje moguće stanje:

• U sportu se oslobađa naš unutarnji kanabinoid anandamid koji zajedno s endorfinom osigurava dobro osjećanje nakon vježbanja.
• Kakao u čokoladi osigurava da se anandamid ne razgradi tako brzo, što produžuje užitak.
• Ehinacea i jetrenjak proizvode kanabinoide.
• Omega 3 masti jačaju naš endokanabinoidni sustav.

Zbog svoje uloge u održavanju ravnoteže u slučaju bolesti ili ozljede, endokanabinoidni sustav je ključan za liječenje bolesti. Istraživači Pacher i Kunos napisali su u članku iz 2013. da:

»Modulacija aktivnosti endokanabinoidnog sustava može imati terapeutski potencijal za gotovo sve bolesti koje mogu utjecati na ljude, uključujući pretilost, metabolički sindrom, dijabetes i srodne komplikacije, neurodegenerativne bolesti, upale, kardiovaskularne bolesti, bolesti jetre, crijeva i kože. bol, psihijatrijske bolesti, kaheksija, rak, mučnina i povraćanje zbog kemoterapije i mnogi drugi.” .«^[1]

Kažu da je ovaj sustav nevjerojatno važan za naš opstanak i dobrobit.

Brza povijest znanstvenog otkrića

Složenost procesa potrebnog za obavljanje ova dva zadatka dovela je do nevjerojatne količine istraživanja tijekom posljednjih nekoliko desetljeća, što je kulminiralo osnovnim razumijevanjem opsega ovog sustava, no to se dogodilo tek u posljednjih nekoliko godina.

Ostale su mnoge neotkrivene činjenice, a endokanabinoidni sustav je tek nedavno ušao u nastavni plan i program medicinskih fakulteta i u kliničku praksu. Neslužbeno istraživanje provedeno 2014. u američkim medicinskim školama pokazalo je da je endokanabinoidni sustav prisutan u sveobuhvatnom programu obuke novih liječnika u samo 13 posto škola.

Godine 1988. znanstvenici su otkrili kanabinoid-1 receptor (CB1) [²²] i kanabinoid-2 receptora (CB2) 5 godina kasnije.

Godinu dana prije otkrića CB2, tim predvođen Raphaelom Mechoulamom tražio je prvu endokanabinoidnu signalnu molekulu, AEA (arahidonoil etanolamid). Nekoliko godina kasnije, uspješno je ušao u trag i nazvan je anandamid, što je kombinacija riječi koja na sanskrtu znači blaženstvo (ananda) i kemijskog naziva za ključnu komponentu njegove molekularne strukture – amid.

Mechoulamov tim je potom uspješno identificirao drugu endokanabinoidnu signalnu molekulu, 2-arahidonoil glicerol (2-AG). Nakon ovog otkrića uslijedilo je traženje i otkrivanje enzima odgovornih za sintezu i razgradnju molekula AEA i 2-AG, što se dogodilo prije desetak godina, a razumijevanje endokanabinoidnog sustava nastavlja se razvijati i danas.

Trenutno razumijevanje endokanabinoidnog sustava

Sadašnje razumijevanje endokanabinoidnog sustava pretpostavlja, da se sastoji od sljedećih čimbenika:

Dva receptora:

• Receptor kanabinoida-1 (CB1)
• Receptor Kanabinoida-2 (CB2)

Dvije signalne molekule:

• Arahidonoil etanolamid (AEA ili anandamid)
• 2-arahidonoil glicerol (2-AG)

Pet enzima:

• DAGL-α (2-AG sinteza)
• DAGL-β (2-AG sinteza)
• NAPE selektivna fosfolipaza-D (AEA sinteza)
• MAGL (2-AG razgradnja)
• FAAH (AEA razgradnja)

Drugi načini sinteze AEA trenutno se istražuju i ocjenjuju. Jasno je da sustav nije ograničen na funkcioniranje unutar svojih granica i ne čudi da je jasno snažno povezan s nekim drugim nekanabinoidnim sustavima u tijelu kako bi ispunio svoje zadaće kontrole bolesti i zdravlja, uključujući:

• endorfini
• imuni i
• vaniloidni sustav (potonji je odgovoran za pretvaranje boli iz akutne u kroničnu)

Djelovanjem kroz navedene sustave endokanabinoidni sustav regulira razinu upale, boli, zdravlje kostiju, energiju, zdravlje mozga i hormonsku ravnotežu.

Funkcioniranje kanabinoidnog sustava je jedinstveno i iznimno. AEA i 2-AG su tvari “na zahtjev”: postoje u obliku običnih pomoćnih molekularnih čestica sve dok se ne poveća prisutnost CB1 i CB2 receptora u središnjem živčanom sustavu ili drugim organskim sustavima u tijelu.

Kada se to dogodi, odašiljači se formiraju na zahtjev, obavljaju svoj posao za nekoliko sekundi i ponovno se razlažu u pomoćne čestice. Nestaju gotovo jednako brzo kao i nastaju.

Dakle, imamo sustav koji je ugrađen u nas i kontrolira stalnu unutarnju borbu u našem tijelu između izgradnje (anabolizam) i propadanja (katabolizam).

Kada naiđe na pretjeranu aktivnost bilo kojeg od ova dva procesa, iznenada se pojavljuje i brzo nestaje, vraćajući tijelo u normalu. To je sustav koji ne pohranjuje svoje glavne komponente, već ih gradi kada je to potrebno.

Stoga je “nevidljivi duh u strukturi tijela”: odgovoran je za balansiranje najvažnijih sustava u tijelu za kontrolu boli, raspoloženja, upale, energije, dobrobiti i bolesti. Mijenja svoju ulogu u skladu s potrebama održavanja ravnoteže između izgradnje i raspadanja, čime pomaže u borbi protiv bolesti i ozljeda.

Više o svim važnim kanabinoidima u tijelu pročitajte: https://konopljazdravi.si/hr/cbd-ulje/kanabinoidi-sto-je-cbd-kako-djeluje/

Djeluje s drugim spojevima u tijelu

Složena interakcija ovog sustava i drugih sustava koji djeluju u tijelu i mozgu potiče interakciju endokanabinoida:

• s endorfinom ^[2]
• hormoni ^[3]
• citokini ^[4]
• faktori rasta^[5]
• molekule zadovoljstva ^[6]
• imunološke stanice ^[7]
• sustav vezivnog tkiva ^[8]
• metabolizam kostiju ^[9]
• upala živčanih stanica i neuroglije ^[10]
• regeneracija i ^[11]
• programirana stanična smrt. ^[12]

Nepotrebno je reći da je riječ o iznimno važnom sustavu, a kada je u pitanju razumijevanje njegovog iznimno složenog djelovanja, zapravo smo tek u početnim fazama.

Zašto je kanabis koristan protiv svih upala?

Većina CB1 receptora nalazi se u mozgu, dok su CB2 receptori brojniji u perifernim dijelovima tijela. [13]^[13]

Molekule 2-AG i AEA, bez obzira na njihovu lokaciju, aktiviraju obje vrste receptora.

CB1 receptori, koji se aktiviraju u mozgu, uzrokuju osjećaj ublažavanja boli i tjeskobe, te stabiliziraju raspoloženje, dobrobit i udobnost. Kada se aktiviraju cerebralni CB2 receptori, javljaju se lokalni protuupalni odgovori.

Ovaj proces je zaslužan za mnogo više od samo ublažavanja boli, jer je postalo jasno da je kronična upala uključena i u Alzheimerovu bolest, posttraumatski stresni poremećaj, multiplu sklerozu, Parkinsonovu bolest, depresiju, autoimune bolesti (Crohnova bolest) i rak.

CB2 receptori su brojniji u perifernim dijelovima tijela

Međutim, iako su prisutni u malom broju u mozgu, CB2 receptori su mnogo brojniji u perifernim dijelovima tijela u svim vrstama tkiva, a posebno u imunološkom sustavu. AEA i 2-AG molekule djeluju kao stimulatori imunološkog sustava u perifernim dijelovima tijela i učinkovitije su od neurotransmitera.

Djelovanje AEA i 2-AG usmjereno je na sprječavanje upale, a također i na upozoravanje imunološkog sustava na prisutnost stanica raka koje tijelo treba napasti. Stanice raka mogu preživjeti kontrolu i uništavanje od strane imunološkog sustava skrivajući se prije nego što ih sustav otkrije.

Aktivacija CB2 receptora sprječava ovu vrstu skrivanja.

CB2 receptori koji se nalaze u stanicama koje grade kosti mogu preokrenuti proces osteoporoze nakon stimulacije. ^[14] Aktivacija CB1 receptora također utječe na oslobađanje drugih neurotransmitera, uključujući norepinefrin, serotonin, dopamin, oreksin, histamin, GABA i endorfine [15].^[15]

Budući da se CB1 receptori najčešće nalaze u autonomnom živčanom sustavu, oni utječu na mnoge automatske funkcije u tijelu i mozgu, što dovodi do detaljne prilagodbe mnogih procesa, od disanja do otkucaja srca, zdravlja vezivnog tkiva i probavnog procesa.

CB1 i CB2 receptori ključni su za rad crijeva

I u zdravim i u bolesnim stanjima, CB1 i CB2 receptori su ključni za crijevnu funkciju – autori studije iz 2016. zaključili su da je gotovo sva gastrointestinalna funkcija kontrolirana endokanabinoidnim sustavom [16].^[16]

Dok aktivacija CB1 receptora potiče lipide u krvi i fibrozu, CB2 receptori inhibiraju te procese, što je tipičan primjer kako CB1 i CB2 receptori često međusobno djeluju.

To se obično događa samo u bolesnom stanju. Drugi primjer suprotnog učinka je pogoršanje zdravlja srca, kada se CB1 receptori aktiviraju u bolesnom stanju, a CB2 receptori u ovom slučaju promiču zdravstveno stanje.[17] ^[17]

Unutar djelovanja CB1 receptora, nešto slično se može dogoditi u mišićnom tkivu, gdje njihova aktivacija može stimulirati ili spriječiti trošenje energije, što dovodi do izgradnje ili destrukcije mišića. [18]^[18]

Cijeli endokanabinoidni sustav također igra ključnu ulogu u plodnosti, i kod muškaraca i kod žena, u implantaciji i razvoju embrija [19] .^[19] CB1 i CB2 receptori značajno su uključeni u inhibiciju upale kože i razvoja melanoma. [20]^[20]

Endokanabinoidni sustav je ključan za mozak

Proces aktivacije CB1 i CB2 receptora dio je procesa razvoja mozga rastućeg embrija, što također utječe na razvoj živčanih stanica koje proizvode GABA molekule i usporavaju prekomjernu moždanu aktivnost.

Štoviše, CB1 i CB2 receptori su također uključeni u embrionalni razvoj mozga, zdravlje, zaštitu i regulaciju intelektualnih funkcija živčanih stanica.^{[21], [22]} Endokanabinoidni sustav također je dio procesa stvaranja novih živčanih stanica u odrasloj osobi. mozak.su CB2 receptori.

Stoga je endokanabinoidni sustav ključan za regulaciju plastičnosti živaca tijekom cijelog života odrasle osobe [23] .^[23] Zbog svoje složenosti i suptilnosti, CB1 i CB2 receptori su bitni čimbenici koji utječu na zdravlje, bolest i razvoj.

Djelovanje AEA i 2-AG molekula na CB1 receptore također utječe na dobrobit i bolest. AEA je specifičan za CB1 receptore, a 2-AG za CB2 receptore, ali obje molekule mogu aktivirati obje vrste receptora.

Ove dvije signalne molekule čak međusobno reguliraju svoju prisutnost u mozgu, gdje sprječavaju upalu, a također su uključene u uklanjanje zastarjelih sinapsi kako bi se stvorio prostor za stvaranje novih. 2-AG tako blokira jednu od vrsta multiple skleroze, koja je više specifična za životinje i uzrokuje razgradnju kostiju i osteoporozu. [25] ^[25]

Prilagođeno iz The Cannabinoids: Looking Back and Ahead, Raphael Mechoulam, CannMed 2016

Zaštita od neurodegenerativnih bolesti i upala

U kombinaciji s AEA i CB1 receptorom, 2-AG osigurava zaštitu od neurodegenerativnih bolesti, uključujući Parkinsonovu bolest i multiplu sklerozu, kao i od Alzheimerove bolesti i drugih vrsta demencije. [26]^[26]

CB1 receptori, koji blokiraju AEA unutar živčanih stanica, uklanjaju beta-amiloide i upalu koju oni uzrokuju, čime se sprječava smrt živčanih stanica, jedan od najkarakterističnijih procesa u Alzheimerovoj bolesti. [27]^[27]

Osim što utječu na CB1 i CB2 receptore, AEA i 2-AG molekule također utječu na druge procese u tijelu bez uključivanja ovih kanabinoidnih receptora. Vežu se na živčane stanice ili neurogliju u mozgu i na više načina značajno utječu na upalni sustav i upalu u tijelu. [28] ^[28]

Spavanje i tjeskoba

Na primjer, AEA i 2-AG pospješuju san ^[29] i sprječavaju anksioznost [30]^[30]

Endokanabinoidni sustav je prevencija tumora

Endokanabinoidni sustav djeluje kao prevencija tumora kod mnogih vrsta raka: raka dojke, raka prostate, raka jajnika, raka štitnjače, raka jetre, raka endometrija, raka debelog crijeva, raka kostiju, glioma, glioblastoma, melanoma i drugih karcinoma kože, leukemije, limfom, tumori limfoma i metastatski karcinom [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]^{[31],[32],[33],[34],[35],[36],[37],[38]}

Važnost za spašavanje života

Endokanabinoidni sustav također posjeduje enzime koji djeluju na sirovine u tijelu u svrhu proizvodnje i naknadne razgradnje AEA i 2-AG.

Nažalost, neki lijekovi u potpunosti blokiraju djelovanje ovih enzima i značajno oštećuju organizam – mogu se pojaviti različiti simptomi poput oštećenja mozga, pa čak i smrti stanica, ^[39] što jasno pokazuje složenost, vrijednost i važnost endokanabinoidnog sustava za održavanje života.

Za razliku od endokanabinoidnog sustava, djelovanje lijekova je daleko manje precizno. Njihov učinak je svestraniji, ali posljedice koje njihov opsežni rad može imati na tako bitan sustav mogu biti vrlo rizične. [40] ^[40]

Može se predvidjeti da će lijek koji blokira neuromodulaciju CB1 sinapsi glavnih stimulativnih (npr. glutamat) i supresivnih (npr. GABA) odašiljača u mozgu vjerojatno uzrokovati više neželjenih nuspojava. [41]^[41]

Sažetak

Ukratko, endokanabinoidni sustav (također poznat kao kanabinoidni sustav) otkriven je tek nedavno, ali je iznimno važan sustav za naš opstanak koji na različite načine održava i vraća ravnotežu u našem tijelu.

To također utječe na mnoge zdravstvene probleme i probleme povezane s bolestima. Ako dođe do ozljede ili bolesti, sustav prelazi s načina rada koji regulira dobrobit, udobnost i energiju na način djelovanja koji uspostavlja ravnotežu i normalizira procese u tijelu.

Sustav istovremeno usmjerava svoje djelovanje i ostaje aktivan u cijelom tijelu i u mozgu. Brzo se ponovno pojavljuje i brzo nestaje, sve u nekoliko sekundi. Utječe na širok raspon bolesti, od mnogih vrsta raka, do bolesti srca, osteoporoze, degenerativnih bolesti mozga, upala, boli i poremećaja raspoloženja.

Izvori

1. Pacher, P., & Kunos, G. (2013). Modulating the endocannabinoid system in human health and disease–successes and failures. The FEBS journal, 280(9), 1918-1943.
2. Wilson-Poe, A. R., Morgan, M. M., Aicher, S. A., & Hegarty, D. M. (2012). Distribution of CB1 cannabinoid receptors and their relationship with mu-opioid receptors in the rat periaqueductal gray. Neuroscience, 213, 191-200.
3. Lowin, T., & Straub, R. H. (2015). Cannabinoid-based drugs targeting CB 1 and TRPV1, the sympathetic nervous system, and arthritis. Arthritis research & therapy, 17(1), 1-13.
4. Bonnet, A. E., & Marchalant, Y. (2015). Potential therapeutical contributions of the endocannabinoid system towards aging and Alzheimer’s disease. Aging and disease, 6(5), 400.
5. Fitzgibbon, M., Finn, D. P., & Roche, M. (2016). High times for painful blues: the endocannabinoid system in pain-depression comorbidity. International Journal of Neuropsychopharmacology, 19(3).
6. Mahler, S. V., Smith, K. S., & Berridge, K. C. (2007). Endocannabinoid hedonic hotspot for sensory pleasure: anandamide in nucleus accumbens shell enhances ‘liking’of a sweet reward. Neuropsychopharmacology, 32(11), 2267-2278.
7. Pacher, P., & Mechoulam, R. (2011). Is lipid signaling through cannabinoid 2 receptors part of a protective system?.Progress in lipid research, 50(2), 193-211.
8. Kogan, N. M., Melamed, E., Wasserman, E., Raphael, B., Breuer, A., Stok, K. S., … & Friedlander‐Barenboim, S. (2015). Cannabidiol, a major non‐psychotropic cannabis constituent enhances fracture healing and stimulates lysyl hydroxylase activity in osteoblasts. Journal of Bone and Mineral Research, 30(10), 1905-1913.
9. Pertwee, R. G., Howlett, A. C., Abood, M. E., Alexander, S. P. H., Di Marzo, V., Elphick, M. R., … & Mechoulam, R. (2010). International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB1 and CB2. Pharmacological reviews, 62(4), 588-631.
10. Currais, A., Quehenberger, O., Armando, A. M., Daugherty, D., Maher, P., & Schubert, D. (2016). Amyloid proteotoxicity initiates an inflammatory response blocked by cannabinoids. NPJ aging and mechanisms of disease, 2(1), . 1-8.
11. Shohami, E., Cohen‐Yeshurun, A., Magid, L., Algali, M., & Mechoulam, R. (2011). Endocannabinoids and traumatic brain injury. British journal of pharmacology, 163(7), 1402-1410.
12. Sancho, R., Calzado, M. A., Di Marzo, V., Appendino, G., & Muñoz, E. (2003). Anandamide inhibits nuclear factor-κB activation through a cannabinoid receptor-independent pathway. Molecular pharmacology, 63(2), 429-438.
13. Cabral, G. A., Rogers, T. J., & Lichtman, A. H. (2015). Turning over a new leaf: cannabinoid and endocannabinoid modulation of immune function. Journal of Neuroimmune Pharmacology, 10(2), 193-203.
14. Rossi, F., Bellini, G., Tortora, C., Bernardo, M. E., Luongo, L., Conforti, A., … & Maione, S. (2015). CB2 and TRPV1 receptors oppositely modulate in vitro human osteoblast activity. Pharmacological research, 99, 194-201.
15. Lowin, T., & Straub, R. H. (2015). Cannabinoid-based drugs targeting CB 1 and TRPV1, the sympathetic nervous system, and arthritis. Arthritis research & therapy, 17(1), 1-13.
16. Sharkey, K. A., & Wiley, J. W. (2016). The role of the endocannabinoid system in the brain–gut axis. Gastroenterology, 151(2), 252-266.
17. Pacher, P., & Kunos, G. (2013). Modulating the endocannabinoid system in human health and disease–successes and failures. The FEBS journal, 280(9), 1918-1943.
18. Iannotti, F. A., Silvestri, C., Mazzarella, E., Martella, A., Calvigioni, D., Piscitelli, F., … & Harkany, T. (2014). The endocannabinoid 2-AG controls skeletal muscle cell differentiation via CB1 receptor-dependent inhibition of Kv7 channels. Proceedings of the National Academy of Sciences, 111(24), E2472-E2481.
19. Maccarrone, M., Bab, I., Bíró, T., Cabral, G. A., Dey, S. K., Di Marzo, V., … & Sharkey, K. A. (2015). Endocannabinoid signaling at the periphery: 50 years after THC. Trends in pharmacological sciences, 36(5), 277-296.
20. Karsak, M., Gaffal, E., Date, R., Wang-Eckhardt, L., Rehnelt, J., Petrosino, S., … & Mechoulam, R. (2007). Attenuation of allergic contact dermatitis through the endocannabinoid system. science, 316(5830), 1494-1497.
21. Begbie, J., Doherty, P., & Graham, A. (2004). Cannabinoid receptor, CB1, expression follows neuronal differentiation in the early chick embryo. Journal of anatomy, 205(3), 213-218.
22. Aguado, T., Palazuelos, J., Monory, K., Stella, N., Cravatt, B., Lutz, B., … & Galve-Roperh, I. (2006). The endocannabinoid system promotes astroglial differentiation by acting on neural progenitor cells. Journal of Neuroscience, 26(5), 1551-1561.
23. Gao, Y., Vasilyev, D. V., Goncalves, M. B., Howell, F. V., Hobbs, C., Reisenberg, M., … & Mark, L. (2010). Loss of retrograde endocannabinoid signaling and reduced adult neurogenesis in diacylglycerol lipase knock-out mice. Journal of Neuroscience, 30(6), 2017-2024.
24. Di Marzo, V. (2011). Endocannabinoid signaling in the brain: biosynthetic mechanisms in the limelight. Nature neuroscience, 14(1), 9-15. .
25. Rossi, F., Bellini, G., Tortora, C., Bernardo, M. E., Luongo, L., Conforti, A., … & Maione, S. (2015). CB2 and TRPV1 receptors oppositely modulate in vitro human osteoblast activity. Pharmacological research, 99, 194-201.
26. Bonnet, A. E., & Marchalant, Y. (2015). Potential therapeutical contributions of the endocannabinoid system towards aging and Alzheimer’s disease. Aging and disease, 6(5), 400.
27. Currais, A., Quehenberger, O., Armando, A. M., Daugherty, D., Maher, P., & Schubert, D. (2016). Amyloid proteotoxicity initiates an inflammatory response blocked by cannabinoids. NPJ aging and mechanisms of disease, 2(1), 1-8.
28. Sancho, R., Calzado, M. A., Di Marzo, V., Appendino, G., & Muñoz, E. (2003). Anandamide inhibits nuclear factor-κB activation through a cannabinoid receptor-independent pathway. Molecular pharmacology, 63(2), 429-438.
29. Murillo-Rodriguez, E., Blanco-Centurion, C., Sanchez, C., Daniele, P., & Shiromani, P. J. (2003). Anandamide enhances extracellular levels of adenosine and induces sleep: an in vivo microdialysis study. Sleep, 26(8), 943-947. .
30. Kathuria, S., Gaetani, S., Fegley, D., Valiño, F., Duranti, A., Tontini, A., … & Giustino, A. (2003). Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis. Nature medicine, 9(1), 76-81.
31. Hermanson, D. J., & Marnett, L. J. (2011). Cannabinoids, endocannabinoids, and cancer. Cancer and metastasis reviews, 30(3-4), 599-612.
32. De Petrocellis, L., Melck, D., Palmisano, A., Bisogno, T., Laezza, C., Bifulco, M., & Di Marzo, V. (1998). The endogenous cannabinoid anandamide inhibits human breast cancer cell proliferation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 95(14), 8375-8380.
33. Soliman, E., & Van Dross, R. (2016). Anandamide‐induced endoplasmic reticulum stress and apoptosis are mediated by oxidative stress in non‐melanoma skin cancer: Receptor‐independent endocannabinoid signaling. Molecular Carcinogenesis, 55(11), 1807-1821.
34. Ayakannu, T., Taylor, A., Willets, J., Marczylo, T., Brown, L., Davies, Q., … & Konje, J. (2015). Effect of anandamide on endometrial adenocarcinoma (Ishikawa) cell numbers: implications for endometrial cancer therapy. The Lancet, 385, S20.
35. Vara, D., Salazar, M., Olea-Herrero, N., Guzman, M., Velasco, G., & Diaz-Laviada, I. (2011). Anti-tumoral action of cannabinoids on hepatocellular carcinoma: role of AMPK-dependent activation of autophagy. Cell Death & Differentiation, 18(7), 1099-1111. .
36. Sailler, S., Schmitz, K., Jäger, E., Ferreiros, N., Wicker, S., Zschiebsch, K., … & Lötsch, J. (2014). Regulation of circulating endocannabinoids associated with cancer and metastases in mice and humans. Oncoscience, 1(4), 272.
37. Guindon, J., & Hohmann, A. G. (2011). The endocannabinoid system and cancer: therapeutic implication. British journal of pharmacology, 163(7), 1447-1463.
38. Karsak, M., Gaffal, E., Date, R., Wang-Eckhardt, L., Rehnelt, J., Petrosino, S., … & Mechoulam, R. (2007). Attenuation of allergic contact dermatitis through the endocannabinoid system. science, 316(5830), 1494-1497.
39. Maccarrone, M., Bab, I., Bíró, T., Cabral, G. A., Dey, S. K., Di Marzo, V., … & Sharkey, K. A. (2015). Endocannabinoid signaling at the periphery: 50 years after THC. Trends in pharmacological sciences, 36(5), 277-296.
40. Cascio, M. G., & Marini, P. (2015). Biosynthesis and fate of endocannabinoids. In Endocannabinoids (pp. 39-58). Springer, Cham.
41. Mechoulam, R., Hanuš, L. O., Pertwee, R., & Howlett, A. C. (2014). Early phytocannabinoid chemistry to endocannabinoids and beyond. Nature Reviews Neuroscience, 15(11), 757-764.