Spoznaj endokanabinoidni sistem v 10 minutah [Z dokazi]

Endokanabinoidni sistem si lahko po pričevanju dr. Tanje Bagar predstavljamo v prispodobi elektrike kot varovalko, ki zavaruje elektični tok.

Tako v našem telesu zavaruje vse možne celice pred zunanjimi dražljaji (poškodba, nečista voda, stres …).

Če se ta varovalka prevečkrat uporabi, lahko “pregori”. V tem primeru lahko prične s prevelikim ali premajhnim delovanjem, kar ogrozi ravnovesje celic.

Ker pa se celice povezujejo v tkiva in organe pa pride do bolezni pa hitreje pride do določenih bolezni.

Endokanabinoidni sistem imajo celo ribe. Odkrit je bil relativno pozno, šele v zadnjih 30. letih. Velika večina zdravnikov se še ni dodobra seznanila z njim, saj predstavlja velik zalogaj. Na medicinski fakulteti se o tem še niso učili.

Zdi se, kot da je bilo naše telo narejeno, da sobiva s konopljo. Da ta lahko vpliva na nas.

Je izjemno pomemben in opravlja dve osnovni nalogi. Prva je modulacija ugodja, energije in dobrega počutja.

Druga naloga je, da telo počasi spodbuja k delovanju proti boleznim in poškodbam, in ga spravi nazaj v zdravo stanje.

Dr. Dani Gordon je takole povzela njegovo delovanje. Uravnava vse:

• v zvezi s hrano,
• spancem, sproščanjem,
• protekcijo in
• pozabljanjem travm.

Pomaga nam stvari spraviti v ravnovesje.

Konoplja vpliva na ta krovni sistem, ki ima pod nadzorom vse ostale.

Znanstvenica dr. Tanja Bagar ga pojasnjuje v intervjuju

Endokanabinoidni sistem npr. igra veliko vlogo pri bolečinah. Pri fibromialgiji je osnovni signal o bolečini prevelik, konoplja pa zelo dobro učinkuje proti temu.

Naše telo zna tudi samo proizvajati konoplji podobne spojine

Dve glavni zvezdi sta 2-AG in Anandamid. Predstavljamo si ju lahko kot inačici za CBD in THC. Nastajata in razgrajujeta se v naših celicah. Skrbita za ravnovesje. Če telo zaradi različnih razlogov (npr. starost – po 50. letu) ne more proizvajati zadostnih količin endokanabinoidov (tistih v telesu), mu lahko pomagamo z vnosom tistih iz konoplje.

Ko se endokanabinoidni sistem prične podirati …

Vsak izmed nas ima nekoliko različni sistem, kar je najprej pogojeno z geni in nato še s tem kako živimo.

Raziskovalci so odkrili povezavo med nedelujočim sistemom in določenimi boleznimi. Temu so celo nadeli ime – Sindrom pomanjkanja endokanabinoidov. Pionir tega raziskovanja je Dr. Ethan Russo, klinični raziskovalec iz nevrološke stroke. Sedaj bi tukaj iz različnih študij lahko našteli veliko bolezni, pri katerih konoplja zaradi tega učinkuje. Njihov seznam najdete tukaj.

Kaj vse še vpliva?

Endokanabinoidni sistem je zapletena stvar, zato obstaja še mnogo drugih načinov, da ga spravimo v kar najboljše stanje:

• Pri športu se sprošča naš notranji kanabinoid anandamid, ki skupaj z endorfini zagotovi dobro počutje po vadbi.
• Kakav v čokoladi poskrbi, da se anandamid ne razgradi tako hitro, kar podaljša užitek.
• Ameriški slamnik in jetrnik proizvajata kanabinoide.
• Omega 3 maščobne okrepijo naš endokanabinoidni sistem.

Zaradi vloge pri ohranjanju ravnovesja ob pojavu bolezni ali poškodb je endokanabinoidni sistem ključen za obvladovanje bolezni. Raziskovalca Pacher in Kunos sta v članku iz leta 2013 zapisala, da:

»ima modulacija aktivnosti endokanabinoidnega sistema morda terapevtski potencial za skoraj vse bolezni, ki lahko prizadenejo človeka, kar vključuje tudi debelost, presnovni sindrom, sladkorno bolezen in z njo povezane komplikacije, nevrodegenerativna obolenja, vnetja, kardiovaskularne bolezni, bolezni jeter, črevesja in kože, bolečine, psihiatrična obolenja, kaheksijo, raka, slabost in bruhanje zaradi kemoterapije, in še mnogo drugih.«^[1]

Pravita, da je ta sistem neverjetno pomemben za naše preživetje in dobro počutje.

Hitra zgodovina znanstvenega odkrivanja

Kompleksnost procesa, ki je potreben za opravljanje teh dveh nalog, je privedla do neverjetnih količin raziskav, ki so bile potrebne v zadnjih nekaj desetletjih, vrh pa so raziskovalci dosegli, ko so prišli do osnovnega razumevanja obsega tega sistema, toda to se je zgodilo šele v zadnjih nekaj letih.

Še vedno ostaja veliko neodkritih dejstev, in šele nedavno se je endokanabinoidni sistem prebil v učni načrt medicinskih izobraževalnih ustanov in v klinično prakso. Neuradna anketa, izvedena leta 2014 v ameriških zdravstvenih šolah, je pokazala, da je endokanabinoidni sistem zgolj pri 13 odstotkih šol prisoten v celovitem programu usposabljanja novih zdravnikov.

Leta 1988 so znanstveniki odkrili receptor kanabinoid-1 (CB1),²² receptor kanabinoid-2 (CB2) pa 5 let kasneje.

Eno leto pred odkritjem CB2 je ekipa, ki jo je vodil Raphael Mechoulam, iskala prvo molekulo endokanabinoidne signalizacije, AEA (arachidonoyl ethanolamide). Nekaj let kasneje so jo uspešno izsledili in jo poimenovali anandamid, kar je kombinacija besede, ki v Sanskrtu pomeni blaženost (ananda), in kemičnega imena za ključno sestavino njene molekularne strukture – amid.

Nato je Mechoulamova ekipa uspešno identificirala tudi drugo molekulo endokanabinoidne signalizacije, 2-arachidonoyl glycerol (2-AG). Temu odkritju je sledilo iskanje in najdba encimov, ki so odgovorni za sintezo in razkroj molekul AEA in 2-AG, kar se je zgodilo pred približno desetimi leti, in razumevanje endokanabinoidnega sistema se še naprej razvija tudi dandanes.

Trenutno razumevanje endokanabinoidnega sistema

Trenutno razumevanje endokanabinoidnega sistema predvideva, da ga sestavljajo naslednji faktorji:

Dva receptorja:

• Receptor Kanabinoid-1 (CB1)
• Receptor Kanabinoid-2 (CB2)

Dve signalizacijski molekuli:

• Arachidonoyl ethanolamide (AEA ali anandamid)
• 2-arachidonoyl glycerol (2-AG)

Pet encimov:

• DAGL-α (sinteza 2-AG)
• DAGL-β (sinteza 2-AG)
• NAPE selektivna fosfolipaza-D (sinteza AEA)
• MAGL (razkroj 2-AG)
• FAAH (razkroj AEA)

Trenutno preiskujejo in ocenjujejo še druge načine sinteze AEA. Jasno je, da sistem ni omejen samo na delovanje znotraj svojih meja, in ni presenetljivo, da se očitno močno povezuje tudi z nekaterimi drugimi ne-kanabinoidnimi sistemi v telesu z namenom izpolnjevanja svojih nalog reguliranja bolezni in dobrega počutja, vključno z:

• endorfinskim
• imunskim in
• vaniloidnim sistemom (slednji je odgovoren za pretvorbo bolečine iz akutne v kronično)

Skozi delovanje preko naštetih sistemov endokanabinoidni sistem regulira stopnjo vnetij, bolečin, zdravja kosti, energije, zdravja možganov in hormonskega ravnovesja.

Delovanje kanabinoidnega sistema je unikatno in izjemno. AEA in 2-AG sta substanci »na zahtevo«: Obstajata v obliki navadnih pomožnih molekularnih delcev, dokler ne pride do povišane prisotnosti receptorjev CB1 in CB2 v centralnem živčnem sistemu ali drugih organskih sistemih v telesu.

Ko se to zgodi, se transmitorji oblikujejo na zahtevo, v nekaj sekundah opravijo svojo nalogo, in se razgradijo nazaj v pomožne delce. Izginejo skoraj tako hitro, kot nastanejo.

Torej, imamo sistem, ki je vgrajen v nas in nadzoruje nenehen notranji boj v našem telesu med gradnjo (anabolizem) in razkrojem (katabolizem).

Ko naleti na prekomerno delovanje katerega od teh dveh procesov, se nenadoma pojavi in hitro spet izgine, ob tem pa spravi telo nazaj v normalno delovanje. To je sistem, ki ne shranjuje svojih glavnih komponent, temveč jih zgradi, ko je to potrebno.

Je torej »nevidni duh v ustroju telesa«: odgovoren je za vzpostavitev ravnovesja najbolj ključnih sistemov v telesu za nadzor nad bolečino, razpoloženjem, vnetji, energijo, počutjem, in boleznimi. Svojo vlogo spreminja v skladu s potrebami, da ohrani ravnovesje med izgradnjo in razkrojem in tako pomaga v boju proti boleznim in poškodbami.

Preberite več o vseh pomembnih kanabinoidih v telesu: https://konopljazdravi.si/cbd-olje/kaj-je-cbd/

Sodeluje z drugimi spojinami v telesu

Kompleksno medsebojno delovanje tega sistema in drugih sistemov, ki delujejo v telesu in možganih, spodbuja interakcijo endokanabinoidov:

• z endorfini ^[2]
• hormoni ^[3]
• citokini ^[4]
• faktorji rasti ^[5]
• molekulami ugodja ^[6]
• imunskimi celicami ^[7]
• sistemom vezivnih tkiv ^[8]
• kostnim metabolizmom ^[9]
• vnetji živčnih celic in nevroglij ^[10]
• regeneracijo ter ^[11]
• programirano smrtjo celic. ^[12]

Ni treba posebej poudarjati, da gre za izredno pomemben sistem, in ko gre za razumevanje njegovega izjemno kompleksnega delovanja, smo pravzaprav šele v začetni fazi.

Zakaj je konoplja uporabna proti vsem vnetjem?

Največ receptorjev CB1 se nahaja v možganih, medtem ko so receptorji CB2 bolj številčni v perifernih delih telesa.^[13]

Molekule 2-AG in AEA, ne glede na njihovo lokacijo, aktivirajo oba tipa receptorjev.

Receptorji CB1, ki se aktivirajo v možganih, povzročijo občutek olajšanja bolečin in anksioznosti, ter stabilizacijo razpoloženja, počutja in ugodja. Ko se aktivirajo možganski receptorji CB2, pride do lokalnih protivnetnih odzivov.

Ta proces je zaslužen za mnogo več kot samo za lajšanje bolečin, saj je postalo jasno, da so kronična možganska vnetja udeležena tudi pri pojavu Alzheimerjeve bolezni, sindroma post-travmatskega stresa, multiple skleroze, Parkinsonove bolezni, depresije, avtoimunskih bolezni (Kronova bolezen) in raka.

Receptorji CB2 številčnejši v perifernih delih telesa

Če so v možganih prisotni le v majhnem številu, pa so receptorji CB2 veliko številčnejši v perifernih delih telesa v vseh vrstah tkiv, še posebej pa v imunskem sistemu. Molekuli AEA in 2-AG delujeta kot spodbujevalca imunskega sistema v perifernih delih telesa in sta učinkovitejši od nevrotransmitorjev.

Delovanje AEA in 2-AG se osredotoča na onemogočanje vnetij, in tudi na opozarjanje imunskega sistema na prisotnost rakastih celic, ki jih mora telo napasti. Rakaste celice lahko preživijo nadzor in uničenje s strani imunskega sistema, in sicer tako, da se skrijejo, preden jih sistem zazna.

Aktivacija receptorjev CB2 prepreči tovrstno skrivanje.

Receptorji CB2, ki se nahajajo v celicah, ki gradijo kosti, ob stimulaciji lahko spreobrnejo proces osteoporoze.^[14] Aktivacija receptorjev CB1 prav tako vpliva na sprostitev drugih nevrotransmitorjev, med katerimi so tudi noradrenalin, serotonin, dopamin, oreksin, histamin, GABA in endorfini.^[15]

Ker se receptorji CB1 najpogosteje nahajajo v avtonomnem živčnem sistemu, vplivajo na mnogo avtomatskih funkcij v telesu in možganih, kar privede do podrobne prilagoditve številnih procesov, od dihanja, pa vse do utripanja srca, zdravja vezivnega tkiva in prebavnega procesa.

CB1 in CB2 receptorji ključni za delovanje črevesja

Tako v zdravem kot v bolnem stanju telesa so receptorji CB1 in CB2 ključni za delovanje črevesja – avtorji študije iz leta 2016 so prišli do zaključka, da je praktično celotno gastrointestinalno delovanje pod nadzorom endokanabinoidnega sistema.^[16]

Medtem ko aktivacija receptorjev CB1 spodbuja povišanje vsebnosti lipidov v krvi in fibrozo, receptorji CB2 omenjene procese zavirajo, kar je tipičen primer, kako receptorji CB1 in CB2 pogosto delujejo v medsebojnem nasprotju.

To se navadno dogaja le v bolezenskem stanju. Še en primer nasprotnega delovanja je poslabšanje zdravja srca, ko se receptorji CB1 aktivirajo v stanju bolezni, receptorji CB2 pa v tem primeru spodbujajo stanje zdravja.^[17]

Znotraj delovanja receptorjev CB1 se nekaj podobnega lahko pojavi pri mišičnem tkivu, ko njihova aktivacija lahko spodbuja ali preprečuje porabo energije, kar privede do gradnje ali destrukcije mišic.^[18]

Celoten endokanabinoidni sistem prav tako igra ključno vlogo pri plodnosti, tako pri moških kot pri ženskah, in sicer pri implantaciji in razvoju zarodka.^[19] Receptorji CB1 in CB2 so znatno udeleženi pri zaviranju vnetij kože in razvoja melanoma.^[20]

Endokanabinoidni sistem ključen za možgane

Proces aktivacije receptorjev CB1 in CB2 je del procesa razvoja možganov rastočega zarodka, kar vpliva tudi na razvoj živčnih celic, ki proizvajajo molekule GABA in upočasnjujejo prekomerno aktivnost možganov.

Še več, receptorji CB1 in CB2 so udeleženi tudi pri embrionalnem razvoju možganov, zdravju, zaščiti in regulaciji intelektualnih funkcij živčnih celic.^[21],[22] Endokanabinoidni sistem je prav tako del procesa nastajanja novih živčnih celic v odraslih možganih, še posebej pomembni so receptorji CB2.

Tako je torej endokanabinoidni sistem ključen za regulacijo plastičnosti živčevja skozi celotno življenje odrasle osebe.^[23] Receptorji CB1 in CB2 so zaradi svoje kompleksnosti in subtilnosti bistveni deležniki, ki vplivajo na zdravje, bolezni in razvoj.

Delovanje molekul AEA in 2-AG na receptorje CB1 prav tako vpliva na dobro počutje in bolezni. AEA je specifična za receptorje CB1, 2-AG pa za receptorje CB2, toda obe molekuli lahko aktivirata oba tipa receptorjev.

Ti dve signalizacijski molekuli celo medsebojno regulirata svojo prisotnost v možganih, kjer preprečujeta vnetja, udeleženi pa sta tudi pri odstranjevanju odsluženih sinaps, da lahko nastane prostor za nastanek novih. 2-AG tako blokira eno od vrst multiple skleroze, ki je sicer bolj značilna za živali in povzroča razkroj kosti ter osteoporozo.^[25]

Prirejeno po predstavitvi The Cannabinoids: Looking Back and Ahead, Raphael Mechoulam, CannMed 2016

Zaščita pred nevrodegenerativnimi obolenji in vnetji

V kombinaciji z AEA in receptorjem CB1 pa 2-AG nudi zaščito pred nevrodegenerativnimi obolenji, vključno s Parkinsonovo boleznijo in multiplo sklerozo, pa tudi pred Alzheimerjevo boleznijo in drugimi vrstami demence.^[26]

Receptorji CB1, ki blokirajo AEA znotraj živčnih celic, odstranjujejo beta amiloide in vnetja, ki jih ti povzročajo, ter tako preprečijo odmiranje živčnih celic, kar je eden od najbolj značilnih procesov pri Alzheimerjevi bolezni.^[27]

Poleg vpliva na receptorje CB1 in CB2 pa molekule AEA in 2-AG vplivajo tudi na druge procese v telesu brez udeležbe omenjenih kanabinoidnih receptorjev. Pripnejo se na živčne celice ali nevroglije v možganih in bistveno vplivajo na vnetni sistem in vnetja v telesu v več pogledih.^[28]

Spanec in tesnoba

AEA in 2-AG tako denimo spodbujata spanec^[29] in preprečujeta anksioznost.^[30]

Endokanabinoidni sistem je preprečevalec tumorjev

Endokanabinoidni sistem deluje kot preprečevalec tumorjev pri številnih vrstah raka: rak na dojki, rak na prostati, jajčnikih, ščitnici, jetrih, rak endometrija, rak na debelem črevesu, kostni rak, gliom, glioblastom, melanom in druge vrste kožnega raka, levkemija, limfoidni tumorji in metastatski rak.^{[31],[32],[33],[34],[35],[36],[37],[38]}

Pomembnost za ohranjanje življenja

Endokanabinoidni sistem prav tako poseduje encime, ki delujejo na surovine v telesu z namenom proizvajanja in kasnejšega razkrajanja AEA in 2-AG.

Žal pa nekatera zdravila popolnoma blokirajo delovanje teh encimov in tako znatno škodujejo telesu – pojavijo se različni simptomi, denimo možganske poškodbe, lahko pa pride celo do smrti celic,^[39] kar nazorno prikazuje kompleksnost, vrednost in pomembnost endokanabinoidnega sistema za ohranjanje življenja.

Za razliko od endokanabinoidnega sistema je delovanje zdravil veliko manj natančno. Njihov učinek je bolj vsestranski, toda posledice, ki jih njihovo obširno delovanje lahko povzroči pri tako bistvenem sistemu, so lahko zelo tvegane.^[40]

Lahko predvidevamo, da bo zdravilo, ki blokira CB1 nevromodulacijo sinaps glavnih stimulativnih (primer – glutamat) in zatiralnih (primer – GABA) transmitorjev v možganih, najverjetneje povzročilo več nezaželenih stranskih učinkov.^[41]

Če bi radi imeli vse na enem mestu – slovenska knjiga

Doc. dr. Tanja Bagar je direktorica mednarodnega inštituta za kanabinoide. Je nagrajena raziskovalka in predavateljica mikrobiologije.

V knjigi se dotakne vseh področij, kjer je konoplja najučinkovitejša. Najprej nas po domače poduči o mehanizimih delovanja. Sledijo praktični nasveti z odmerki.

Obravnava področja: Stres, depresija, tesnoba. Imunski sistem, kronična bolečina in vse nevrološke ter črevesne težave. Rak, slabost in slab apetit. Zdrava preventiva.

Bralci bloga lahko s kodo KONOPLJAZDRAVIKNJIGA izkoristite 5 % popusta.

Povzetek

Če povzamemo, endokanabinoidni sistem (po domače tudi kanabinoidni sistem) je bil odkrit šele nedavno, gre pa za izjemno pomemben sistem za naše preživetje, ki ohranja in ponovno vzpostavlja ravnovesje v našem telesu na različne načine.

To vpliva tudi na številne težave, povezane z zdravjem in boleznimi. Če pride do poškodbe ali bolezni, se sistem prestavi iz načina delovanja, ki regulira dobro počutje, ugodje in energijo, v način delovanja, ki vzpostavi ravnovesje in normalizira procese v telesu.

Sistem hkrati usmerja svoje delovanje in ostaja aktiven po celotnem telesu in v možganih. Hitro se pojavi in hitro izgine, vse zgolj v nekaj sekundah. Vpliva na zelo različna obolenja, od številnih vrst raka, do srčnih bolezni, osteoporoze, degenerativnih možganskih obolenj, vnetij, bolečin in razpoloženjskih motenj.

Viri in literatura

1. Pacher, P., & Kunos, G. (2013). Modulating the endocannabinoid system in human health and disease–successes and failures. The FEBS journal, 280(9), 1918-1943.
2. Wilson-Poe, A. R., Morgan, M. M., Aicher, S. A., & Hegarty, D. M. (2012). Distribution of CB1 cannabinoid receptors and their relationship with mu-opioid receptors in the rat periaqueductal gray. Neuroscience, 213, 191-200.
3. Lowin, T., & Straub, R. H. (2015). Cannabinoid-based drugs targeting CB 1 and TRPV1, the sympathetic nervous system, and arthritis. Arthritis research & therapy, 17(1), 1-13.
4. Bonnet, A. E., & Marchalant, Y. (2015). Potential therapeutical contributions of the endocannabinoid system towards aging and Alzheimer’s disease. Aging and disease, 6(5), 400.
5. Fitzgibbon, M., Finn, D. P., & Roche, M. (2016). High times for painful blues: the endocannabinoid system in pain-depression comorbidity. International Journal of Neuropsychopharmacology, 19(3).
6. Mahler, S. V., Smith, K. S., & Berridge, K. C. (2007). Endocannabinoid hedonic hotspot for sensory pleasure: anandamide in nucleus accumbens shell enhances ‘liking’of a sweet reward. Neuropsychopharmacology, 32(11), 2267-2278.
7. Pacher, P., & Mechoulam, R. (2011). Is lipid signaling through cannabinoid 2 receptors part of a protective system?. Progress in lipid research, 50(2), 193-211.
8. Kogan, N. M., Melamed, E., Wasserman, E., Raphael, B., Breuer, A., Stok, K. S., … & Friedlander‐Barenboim, S. (2015). Cannabidiol, a major non‐psychotropic cannabis constituent enhances fracture healing and stimulates lysyl hydroxylase activity in osteoblasts. Journal of Bone and Mineral Research, 30(10), 1905-1913.
9. Pertwee, R. G., Howlett, A. C., Abood, M. E., Alexander, S. P. H., Di Marzo, V., Elphick, M. R., … & Mechoulam, R. (2010). International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB1 and CB2. Pharmacological reviews, 62(4), 588-631.
10. Currais, A., Quehenberger, O., Armando, A. M., Daugherty, D., Maher, P., & Schubert, D. (2016). Amyloid proteotoxicity initiates an inflammatory response blocked by cannabinoids. NPJ aging and mechanisms of disease, 2(1), 1-8.
11. Shohami, E., Cohen‐Yeshurun, A., Magid, L., Algali, M., & Mechoulam, R. (2011). Endocannabinoids and traumatic brain injury. British journal of pharmacology, 163(7), 1402-1410.
12. Sancho, R., Calzado, M. A., Di Marzo, V., Appendino, G., & Muñoz, E. (2003). Anandamide inhibits nuclear factor-κB activation through a cannabinoid receptor-independent pathway. Molecular pharmacology, 63(2), 429-438.
13. Cabral, G. A., Rogers, T. J., & Lichtman, A. H. (2015). Turning over a new leaf: cannabinoid and endocannabinoid modulation of immune function. Journal of Neuroimmune Pharmacology, 10(2), 193-203.
14. Rossi, F., Bellini, G., Tortora, C., Bernardo, M. E., Luongo, L., Conforti, A., … & Maione, S. (2015). CB2 and TRPV1 receptors oppositely modulate in vitro human osteoblast activity. Pharmacological research, 99, 194-201.
15. Lowin, T., & Straub, R. H. (2015). Cannabinoid-based drugs targeting CB 1 and TRPV1, the sympathetic nervous system, and arthritis. Arthritis research & therapy, 17(1), 1-13.
16. Sharkey, K. A., & Wiley, J. W. (2016). The role of the endocannabinoid system in the brain–gut axis. Gastroenterology, 151(2), 252-266.
17. Pacher, P., & Kunos, G. (2013). Modulating the endocannabinoid system in human health and disease–successes and failures. The FEBS journal, 280(9), 1918-1943.
18. Iannotti, F. A., Silvestri, C., Mazzarella, E., Martella, A., Calvigioni, D., Piscitelli, F., … & Harkany, T. (2014). The endocannabinoid 2-AG controls skeletal muscle cell differentiation via CB1 receptor-dependent inhibition of Kv7 channels. Proceedings of the National Academy of Sciences, 111(24), E2472-E2481.
19. Maccarrone, M., Bab, I., Bíró, T., Cabral, G. A., Dey, S. K., Di Marzo, V., … & Sharkey, K. A. (2015). Endocannabinoid signaling at the periphery: 50 years after THC. Trends in pharmacological sciences, 36(5), 277-296.
20. Karsak, M., Gaffal, E., Date, R., Wang-Eckhardt, L., Rehnelt, J., Petrosino, S., … & Mechoulam, R. (2007). Attenuation of allergic contact dermatitis through the endocannabinoid system. science, 316(5830), 1494-1497.
21. Begbie, J., Doherty, P., & Graham, A. (2004). Cannabinoid receptor, CB1, expression follows neuronal differentiation in the early chick embryo. Journal of anatomy, 205(3), 213-218.
22. Aguado, T., Palazuelos, J., Monory, K., Stella, N., Cravatt, B., Lutz, B., … & Galve-Roperh, I. (2006). The endocannabinoid system promotes astroglial differentiation by acting on neural progenitor cells. Journal of Neuroscience, 26(5), 1551-1561.
23. Gao, Y., Vasilyev, D. V., Goncalves, M. B., Howell, F. V., Hobbs, C., Reisenberg, M., … & Mark, L. (2010). Loss of retrograde endocannabinoid signaling and reduced adult neurogenesis in diacylglycerol lipase knock-out mice. Journal of Neuroscience, 30(6), 2017-2024.
24. Di Marzo, V. (2011). Endocannabinoid signaling in the brain: biosynthetic mechanisms in the limelight. Nature neuroscience, 14(1), 9-15.
25. Rossi, F., Bellini, G., Tortora, C., Bernardo, M. E., Luongo, L., Conforti, A., … & Maione, S. (2015). CB2 and TRPV1 receptors oppositely modulate in vitro human osteoblast activity. Pharmacological research, 99, 194-201.
26. Bonnet, A. E., & Marchalant, Y. (2015). Potential therapeutical contributions of the endocannabinoid system towards aging and Alzheimer’s disease. Aging and disease, 6(5), 400.
27. Currais, A., Quehenberger, O., Armando, A. M., Daugherty, D., Maher, P., & Schubert, D. (2016). Amyloid proteotoxicity initiates an inflammatory response blocked by cannabinoids. NPJ aging and mechanisms of disease, 2(1), 1-8.
28. Sancho, R., Calzado, M. A., Di Marzo, V., Appendino, G., & Muñoz, E. (2003). Anandamide inhibits nuclear factor-κB activation through a cannabinoid receptor-independent pathway. Molecular pharmacology, 63(2), 429-438.
29. Murillo-Rodriguez, E., Blanco-Centurion, C., Sanchez, C., Daniele, P., & Shiromani, P. J. (2003). Anandamide enhances extracellular levels of adenosine and induces sleep: an in vivo microdialysis study. Sleep, 26(8), 943-947.
30. Kathuria, S., Gaetani, S., Fegley, D., Valiño, F., Duranti, A., Tontini, A., … & Giustino, A. (2003). Modulation of anxiety through blockade of anandamide hydrolysis. Nature medicine, 9(1), 76-81.
31. Hermanson, D. J., & Marnett, L. J. (2011). Cannabinoids, endocannabinoids, and cancer. Cancer and metastasis reviews, 30(3-4), 599-612.
32. De Petrocellis, L., Melck, D., Palmisano, A., Bisogno, T., Laezza, C., Bifulco, M., & Di Marzo, V. (1998). The endogenous cannabinoid anandamide inhibits human breast cancer cell proliferation. Proceedings of the National Academy of Sciences, 95(14), 8375-8380.
33. Soliman, E., & Van Dross, R. (2016). Anandamide‐induced endoplasmic reticulum stress and apoptosis are mediated by oxidative stress in non‐melanoma skin cancer: Receptor‐independent endocannabinoid signaling. Molecular Carcinogenesis, 55(11), 1807-1821.
34. Ayakannu, T., Taylor, A., Willets, J., Marczylo, T., Brown, L., Davies, Q., … & Konje, J. (2015). Effect of anandamide on endometrial adenocarcinoma (Ishikawa) cell numbers: implications for endometrial cancer therapy. The Lancet, 385, S20.
35. Vara, D., Salazar, M., Olea-Herrero, N., Guzman, M., Velasco, G., & Diaz-Laviada, I. (2011). Anti-tumoral action of cannabinoids on hepatocellular carcinoma: role of AMPK-dependent activation of autophagy. Cell Death & Differentiation, 18(7), 1099-1111.
36. Sailler, S., Schmitz, K., Jäger, E., Ferreiros, N., Wicker, S., Zschiebsch, K., … & Lötsch, J. (2014). Regulation of circulating endocannabinoids associated with cancer and metastases in mice and humans. Oncoscience, 1(4), 272.
37. Guindon, J., & Hohmann, A. G. (2011). The endocannabinoid system and cancer: therapeutic implication. British journal of pharmacology, 163(7), 1447-1463.
38. Karsak, M., Gaffal, E., Date, R., Wang-Eckhardt, L., Rehnelt, J., Petrosino, S., … & Mechoulam, R. (2007). Attenuation of allergic contact dermatitis through the endocannabinoid system. science, 316(5830), 1494-1497.
39. Maccarrone, M., Bab, I., Bíró, T., Cabral, G. A., Dey, S. K., Di Marzo, V., … & Sharkey, K. A. (2015). Endocannabinoid signaling at the periphery: 50 years after THC. Trends in pharmacological sciences, 36(5), 277-296.
40. Cascio, M. G., & Marini, P. (2015). Biosynthesis and fate of endocannabinoids. In Endocannabinoids (pp. 39-58). Springer, Cham.
41. Mechoulam, R., Hanuš, L. O., Pertwee, R., & Howlett, A. C. (2014). Early phytocannabinoid chemistry to endocannabinoids and beyond. Nature Reviews Neuroscience, 15(11), 757-764.